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Por David Cox - betesportivo Future
15/07/2024 08h20 Atualizado 15/07/2024
Desde que o Projeto Genoma Humano foi considerado 1️⃣ completo, em betesportivo 2003, os cientistas tentam indicar novas regiões, entre os três bilhões de letras do nosso código genético, 1️⃣ que possam desempenhar papéis importantes em betesportivo uma série de doenças.
Com o auxílio de tecnologias que conseguem analisar amostras de 1️⃣ genoma completo com mais rapidez e menores custos, surgiram inúmeros estudos de associação genômica ampla (GWAS, na sigla em betesportivo 1️⃣ inglês). Eles identificam variantes genéticas relacionadas a diferentes doenças crônicas.
Mas o que frustrou muitos geneticistas é que esta acabou se 1️⃣ revelando a parte fácil do processo. Entender o porquê dessa relevância é muito mais difícil.
Os GWASs identificaram, por exemplo, segmentos 1️⃣ de DNA associados à doença inflamatória intestinal em betesportivo 215 locais cromossômicos diferentes, mas os cientistas só conseguiram indicar os 1️⃣ mecanismos exatos envolvidos em betesportivo apenas quatro deles.
Uma das maiores dificuldades é que muitos desses trechos de DNA se encontram 1️⃣ nos chamados desertos genéticos — trechos do genoma que, inicialmente, pareciam não conter nada de relevante, mas apenas "lixo" genético 1️⃣ que poderia ser desconsiderado.
Afinal, menos de 2% do genoma humano é destinado à codificação de genes produtores de proteínas e 1️⃣ grande parte dos 98% restantes não apresenta nenhum significado ou propósito óbvio.
"Você observa, 'oh, aqui está uma associação muito importante 1️⃣ que aumenta o risco de muitas doenças diferentes' — mas, quando você realmente examina aquele trecho de DNA, simplesmente não 1️⃣ existe nada ali", explica o médico e cientista James Lee, responsável por um grupo de pesquisa no Instituto Francis Crick, 1️⃣ em betesportivo Londres.
Por muitos anos, os desertos genéticos foram uma das áreas mais desconcertantes da ciência médica. Mas os cientistas 1️⃣ estão lentamente acumulando informações sobre o seu propósito aparente e por que eles existem.
Recentemente, Lee e seus colegas do Instituto 1️⃣ Crick publicaram uma nova pesquisa sobre um deserto genético específico, conhecido como chr21q22.
Os geneticistas conhecem este deserto genético há mais 1️⃣ de uma década, pois ele é associado a pelo menos cinco doenças inflamatórias diferentes. Elas variam desde a doença inflamatória 1️⃣ intestinal até uma forma de artrite espinhal chamada espondilite anquilosante.
Mas decifrar abetesportivofunção sempre se mostrou um objetivo inatingível.
Os 1️⃣ cientistas do Instituto Crick conseguiram demonstrar, pela primeira vez, que o chr21q22 contém um amplificador — um segmento de DNA 1️⃣ que pode regular genes próximos ou distantes, capaz de acionar a quantidade de proteínas produzidas.
Lee se refere a este comportamento 1️⃣ como um "dial de volume".
Pesquisando mais a fundo, eles descobriram que esse amplificador só é ativo em betesportivo certos glóbulos 1️⃣ brancos do sangue, denominados macrófagos. Neles, o amplificador pode aumentar a atividade de um gene até então pouco conhecido, chamado 1️⃣ ETS2.
Os macrófagos desempenham papel fundamental na limpeza das células mortas e no combate a micro-organismos nocivos. Mas, quando o corpo 1️⃣ produz macrófagos em betesportivo quantidades excessivas, eles podem causar estragos em betesportivo doenças inflamatórias ou autoimunes, invadindo tecidos afetados e 1️⃣ secretando substâncias nocivas que os atacam.
O novo estudo demonstrou que, ao ser estimulado nos macrófagos, o ETS2 amplia virtualmente todas 1️⃣ as suas funções inflamatórias. Lee o descreve como "orquestrador central de inflamações".
"Sabemos há algum tempo que deveria haver algo no 1️⃣ topo da pirâmide instruindo os macrófagos a se comportarem desta forma", explica ele. "Mas nunca soubemos o que seria. O 1️⃣ mais interessante é que, se conseguirmos encontrar uma maneira de atingi-lo, poderemos ter uma nova forma de tratar essas doenças."
Mas, 1️⃣ se os desertos genéticos são capazes de causar tantos danos, por que eles estão no nosso DNA?
Voltando no tempo, os 1️⃣ colegas de Lee do Laboratório de Genômica Antiga do Instituto Crick conseguiram demonstrar que a mutação causadora de doenças no 1️⃣ chr21q22 entrou no genoma humano pela primeira vez em betesportivo algum momento entre 500 mil e um milhão de anos 1️⃣ atrás.
Esta mudança específica do nosso DNA é tão antiga que estava presente até mesmo no genoma dos neandertais, além de 1️⃣ alguns ancestrais do Homo sapiens.
Ocorre que o seu propósito original era ajudar o corpo a combater patógenos externos. Afinal, antes 1️⃣ da invenção dos antibióticos, poder acionar rapidamente uma reação inflamatória amplificada por meio do ETS2 era extremamente útil.
"Nas primeiras duas 1️⃣ horas depois de observar a bactéria, ele aumenta a reação dos seus macrófagos", segundo Lee.
Por isso, o bloqueio completo do 1️⃣ ETS2 poderia deixar os pacientes com doença inflamatória intestinal vulneráveis a infecções futuras. Mas Lee afirma que, quandobetesportivoatividade 1️⃣ é reduzida em betesportivo 25% a 50%, ele parece ser capaz de oferecer um profundo efeito anti-inflamatório, sem o risco 1️⃣ de deixar o paciente excessivamente imunossuprimido.
Esta teoria ainda precisa ser verificada em betesportivo estudos clínicos, mas os pesquisadores demonstraram que 1️⃣ os inibidores de MEK — uma classe de substâncias de combate ao câncer que podem amortecer a sinalização de ETS2 1️⃣ — são capazes de reduzir inflamações não apenas em betesportivo macrófagos, mas também em betesportivo amostras do intestino retiradas de 1️⃣ pessoas com doença inflamatória intestinal.
Aparentemente, esta descoberta representa um novo caminho rumo a uma classe totalmente inovadora de tratamentos para 1️⃣ pacientes com doença inflamatória intestinal.
"Algumas dessas substâncias inibidoras de MEK realmente têm efeitos colaterais e o que estamos tentando fazer 1️⃣ agora é torná-las mais dirigidas e seguras", explica Lee, "para que, para doenças crônicas como a doença inflamatória intestinal, possamos 1️⃣ realmente oferecer aos pacientes um medicamento que consiga interromper o processo inflamatório e, por fim, fazer com que eles se 1️⃣ sintam muito melhor."
Agora, os pesquisadores de Crick voltambetesportivoatenção para as outras quatro doenças relacionadas ao deserto genético chr21q22. 1️⃣ Seu objetivo é observar se a alteração da atividade de ETS2 também pode ajudar a reduzir o excesso de inflamação 1️⃣ que parece conduzir esta condição.
"Uma das condições mais significativas é uma doença inflamatória do fígado chamada colangite esclerosante primária", segundo 1️⃣ Lee.
"Trata-se de uma doença particularmente desagradável porque pode causar parada hepática, fazendo com que as pessoas precisem de transplante. Ela 1️⃣ também pode apresentar risco muito mais alto de causar câncer do fígado e pode aparecer em betesportivo pessoas jovens."
"Atualmente, não 1️⃣ existe um único medicamento que tenha demonstrado eficácia, de forma que temos muito pouco a oferecer aos pacientes", explica ele.
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Do câncer ao lúpus
Os cientistas também preveem que 1️⃣ o estudo dos desertos genéticos irá gerar informações vitais para melhorar a nossa compreensão dos diversos caminhos envolvidos no desenvolvimento 1️⃣ de tumores.
Como exemplo, os pesquisadores do câncer destacaram um deserto genético chamado 8q24.21, conhecido por contribuir para o câncer do 1️⃣ colo do útero, pois o papilomavírus humano (a principal causa da doença) se insere naquela parte do genoma. Com isso, 1️⃣ o vírus amplifica um gene chamado Myc, que é um conhecido causador de câncer.
Estudos indicam que a conexão entre o 1️⃣ 8q24.21 e o Myc também pode participar de uma série de cânceres do ovário, mama, próstata e colorretais.
Richard Houlston, do 1️⃣ Instituto de Pesquisas sobre o Câncer de Londres, afirma que diversas variantes genéticas identificadas como colaboradoras para o risco genético 1️⃣ de muitos tipos comuns de câncer foram encontradas em betesportivo desertos genéticos. E o conhecimento desses genes alvo irá fornecer 1️⃣ oportunidades de descoberta de medicamentos e prevenção do câncer.
Mas Houlston destaca que é mais difícil traduzir este conhecimento em betesportivo 1️⃣ novos produtos terapêuticos para o câncer do que para a doença inflamatória intestinal, pois os tumores não são alvos estáticos 1️⃣ — eles evoluem continuamente ao longo do tempo.
"Este é o desafio", segundo ele, "pois, no caso da doença de Crohn 1️⃣ e outras condições intestinais, não há evolução."
James Lee é otimista. Ele acredita que o trabalho do Instituto Crick sobre a 1️⃣ doença inflamatória intestinal irá fornecer um modelo para que os pesquisadores possam encontrar novas formas de entender os caminhos envolvidos 1️⃣ em betesportivo todos os tipos de doenças autoimunes e inflamatórias.
Os cientistas do instituto agora investigam outros desertos genéticos associados a 1️⃣ condições como lúpus, uma doença que faz com que o sistema imunológico lesione os tecidos do corpo, gerando sintomas como 1️⃣ cansaço e erupções cutâneas.
Outros centros de pesquisa em betesportivo todo o mundo, como a Universidade da Basileia, na Suíça, também 1️⃣ examinam como mutações hereditárias isoladas nos desertos genéticos podem gerar doenças genéticas raras.
Três anos atrás, cientistas da Basileia descobriram como 1️⃣ uma dessas mutações pode gerar o nascimento de bebês com malformações nos membros, devido aos seus efeitos reguladores sobre um 1️⃣ gene próximo.
Lee prevê que a compreensão do papel dos desertos genéticos irá, por fim, ajudar a melhorar o processo de 1️⃣ desenvolvimento de medicamentos, que é notoriamente ineficiente.
"Elaborar novos medicamentos para essas doenças é terrivelmente infrutífero", ele conta. "Apenas cerca de 1️⃣ 10% dos medicamentos que passam por estudos clínicos chegam a ser finalmente aprovados, de forma que 90% deles fracassam porque 1️⃣ não melhoram as condições das pessoas."
"Mas, se você souber que abetesportivomedicação em betesportivo desenvolvimento, na verdade, está seguindo 1️⃣ um caminho sustentado pela genética, a possibilidade de que ela seja realmente aprovada é, pelo menos, de três a cinco 1️⃣ vezes maior."
Leia a versão original desta reportagem (em inglês) no site betesportivo Innovation.
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A tecnologia citada se refere ao traje do personagem fictício Tony Stark, também conhecido 1️⃣ como Homem de Ferro, da Marvel -- anteriormente, o fundador da Tesla e SpaceX havia entrado em betesportivo brincadeiras
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